Choroba Mikulicza jako choroba IgG4-zależna – nowa koncepcja?

Choroba Mikulicza-Radeckiego (CMR) jest idiopatycznym, obustronnym, bezbolesnym powiększeniem gruczołów łzowych, przyusznic oraz ślinianek podżuchwowych [1]. W związku z tym, iż CMR i zespół Sjögrena (ZS) zajmują identyczne narządy i prezentują podobny obraz mikroskopowy, uznano, że CMR stanowi podtyp ZS [2]. Procesy te różnią jednak pewne cechy obrazu klinicznego (tab. 1). Mianowicie w przypadku CMR powiększenie gruczołów łzowych i ślinowych przyjmuje charakter trwały, a zaburzenia ich wydzielania są nieznaczne lub nie pojawiają się. Serologicznie dla CMR typowa jest normogammmaglobulinemia lub hipergammaglubulinemia, normokomplementemia lub hipokomplementemia oraz brak przeciwciał przeciwjądrowych (ANA) przeciwko rozpuszczalnym antygenom jądra komórkowego, tj. Anty-Ro (anti-SSA) i Anty-La (anti-SSB), typowych dla ZS [3].

Leczenie glikokortykoidami okazuje się bardzo skuteczne i prowadzi do przywrócenia funkcji zajętych gruczołów [4, 5]. W przypadku CMR stwierdza się także mniejsze nasilenie apoptozy w komórkach ślinianek, co wiąże się z przywróceniem czynności narządów zajętych przez proces chorobowy [6, 7]. Ostatnio ujawniono, iż u pacjentów z CMR obserwuje się podwyższone stężenie IgG4 w surowicy, a w nacieku zapalnym w gruczołach łzowych i ślinowych dominują plazmocyty IgG4-dodatnie [3] (tab. 2). Te ostatnie dwie cechy zbliżają CMR do kręgu chorób IgG4-zależnych [1]. Jednocześnie badano patogenezę zmian w śliniankach w przebiegu CMR i zauważono, iż związana jest ona, podobnie jak w chorobach IgG4-zależnych, z limfocytami CD4+Th2, odmiennie niż w ZS, gdzie kluczową rolę odgrywają limfocyty CD4+Th1 [8]. Pragniemy zatem przedstawić aktualne ustalenia dotyczące choroby Mikulicza, z uwzględnieniem ostatnio rozważanej, nowej koncepcji etiopatogenezy tego procesu.

RYS HISTORYCZNY I KONCEPCJE ETIOPATOGENEZY CMR

Johann von Mikulicz-Radecki w roku 1888 po raz pierwszy opisał przypadek mężczyzny z niewyjaśnionym, symetrycznym obrzękiem i powiększeniem obustronnych gruczołów łzowych i ślinowych oraz ujawnionym mikroskopowo naciekiem limfocytarnym w tych narządach [9]. W 1927 roku Schaffer porównał zmiany zaprezentowane przez Mikulicza z innymi chorobami prowadzącymi do powiększenia ślinianek (sarkoidoza, chłoniak) i wprowadził pojęcie choroby Mikulicza do mianownictwa medycznego [10]. Z kolei w 1933 roku Henryk Sjögren przedstawił 19 przypadków keratoconjunctivitis sicca (xerophtalmia, zespół suchego oka); u dwóch osób stwierdził ponadto powiększenie i zaburzenia czynności gruczołów ślinowych. W ten sposób wyróżniono zespół nazwany jego nazwiskiem jako odrębną jednostkę chorobową [11]. Z kolei w 1953 roku Morgan i Castelman zauważyli histopatologiczne podobieństwo choroby Mikulicza i zespołu Sjögrena. Uznali zatem, iż jest to w gruncie rzeczy ten sam proces chorobowy. Od tego momentu CMR traktowano jako podtyp ZS [2]. Dopiero Konno w 1984 roku uznał chorobę Mikulicza za odrębną jednostkę kliniczną, różną od ZS [1, 12]. Dostrzegł on bowiem podobieństwa pomiędzy CMR a guzem Küttnera (przewlekłym stwardniającym zapaleniem ślinianek) [1, 13]. W 2005 roku Yamamoto wysunął hipotezę, iż CMR znajduje się w kręgu chorób IgG4-zależnych [3].

Immunoglobuliny G są najistotniejszymi przeciwciałami biorącymi udział w odpowiedzi wtórnej. Jako jedyne spośród immunoglobulin przenikają przez łożysko i zapewniają noworodkowi odporność bierną. U zdrowej osoby stężenie immunoglobulin typu G (IgG) nie powinno przekraczać 9,0-15,0 g/l [14]. W obrębie IgG wyróżnia się cztery podklasy, różniące się między sobą zarówno budową, jak i właściwościami biologicznymi: rozpoznawaniem antygenu, aktywacją układu dopełniacza, wiązaniem receptorów na powierzchni komórki [15, 16]. Podczas gdy całkowite stężenie IgG cechuje się osobniczą zmiennością, stężenia poszczególnych podklas zachowują proporcje. I tak odpowiednio: około 60-70% stanowi IgG1, 15-20% – IgG2, 7% – IgG3, a 3% – IgG4. Średnie stężenie IgG4 w surowicy wynosi 0,35-0,51 mg/ml. Minimalne i maksymalne wartości stężenia IgG4 we krwi zdrowych ludzi znacznie się różnią, w przeciwieństwie do innych podklas IgG. Wahania wartości stężenia mieszczą się w zakresie od mniej niż 10 μg/ml do 1,4 mg/ml. Stężenie ponad 2 mg/ml zdarza się sporadycznie [17]. Zasadniczo wartości IgG4 są najwyższe u mężczyzn i starszych osób [18]. IgG4 dominują w późniejszych fazach odpowiedzi odpornościowej i w odróżnieniu od pozostałych podklas nie aktywują kaskady dopełniacza [19]. Produkcja IgG4 prowadzona jest po części przez cytokiny komórek Th2 [20]. Fizjologiczna rola tych immunoglobulin pozostaje nie do końca jasna, jakkolwiek odgrywają one znaczącą rolę w przebiegu chorób pęcherzowych skóry, wyprysku atopowego, astmie oskrzelowej, jak również w chorobach pasożytniczych, poprzez zmniejszenie IgE-zależnej odpowiedzi zapalnej [21, 22].

Choroby IgG4-zależne (IgG4-related diseases) stanowią nową, opisaną niedawno kategorię procesów, w których kluczową rolę odgrywa właśnie immunoglobulina G4. Po raz pierwszy termin ten zaproponowany został w 2003 roku przez Kamisawę i wsp. [23]. Inne synonimy tej grupy zjawisk to: systemic IgG4-related plasmacytic syndrome (SIPS), IgG4-positive multiorgan lymphoproliferative syndrome (MOLPS), IgG4-related sclerosing disease, IgG4-related systemic disease [24, 25]. Poza wzrostem stężenia IgG4 w surowicy, charakterystyczna jest dla nich obecność nacieku zapalnego z dużą zawartością IgG4-pozytywnych plazmocytów oraz włóknienie i zapalenie naczyń żylnych z ich obliteracją. Zazwyczaj zdarzają się one 2-3-krotnie częściej u mężczyzn niż u kobiet, zwykle w 50-70 r.ż. [24, 25, 26]. Mogą manifestować się jako choroba jednoogniskowa (jednonarządowa) lub proces wielonarządowy [27]. Najczęściej zajętym organem jest trzustka, gdzie rozpoznaje się tzw. stwardniające zapalenie lub autoimmunologiczne zapalenie (sclerosing panceratitis, autoimmune panceratitis). Inne możliwe lokalizacje procesu to: drogi żółciowe, układ moczowy, gruczoły ślinowe, gałka oczna i gruczoły łzowe, węzły chłonne, jak również górne drogi oddechowe i płuca, aorta, śródpiersie, okolica zaotrzewnowa, tkanki miękkie, skóra, ośrodkowy układ nerwowy, sutki, nerki i gruczoł krokowy (tab. 3) [28-33].

Izolowane podwyższone stężenie IgG4 nie stanowi per se czynnika warunkującego rozpoznania choroby IgG4-zależnej. Wzrost tej immunoglobuliny odnotowano także m.in. w pęcherzycy zwykłej i liściastej czy zespole Churg-Straussa [21, 34]. Wydaje się, że stopień podwyższenia stężenia IgG4 w surowicy może odzwierciedlać aktywność choroby i być sygnałem jej progresji, prowadzącej do zajęcia kolejnych struktur [26]. Do rozpoznania chorób IgG4-zależnych niezbędne jest zatem współwystępowanie podwyższonego stężenia IgG4 w surowicy ze zmianami histopatologicznymi, tj. z obecnością nacieków zapalnych z dużą ilością komórek plazmatycznych IgG4-dodatnich (> 50 na duże pole widzenia, przy stosunku IgG4/IgG > 40%), formowaniem grudek chłonnych, włóknieniem, zapaleniem naczyń żylnych z ich zarastaniem, zanikiem i niszczeniem tkanek, jak również organomegalią przebiegającą z postępującą dysfunkcją narządową i objawami klinicznymi będącymi tego konsekwencją [25, 35, 36].

Przystępując do naliczania pod mikroskopem plazmacytów IgG4-dodatnich, zaleca się najpierw dokonać wyboru obszarów o maksymalnie dużej liczbie tych komórek, a następnie oszacować je w co najmniej trzech dużych polach widzenia i ostatecznie ustalić średnią ich liczbę na duże pole widzenia (powiększenie optyczne 400x). W przypadkach granicznych należy dodać komentarz sugerujący zwiększoną liczbę plazmacytów IgG4-dodatnich z koniecznością dalszej obserwacji pacjenta przez klinicystę lub zasugerować konieczność pobrania dodatkowych wycinków do badania immunohistochemicznego [25, 36].

ETIOPATOMECHANIZM ZMIAN

Na dzień dzisiejszy panuje duży zamęt w odniesieniu do etiopatomechanizmu powstałych zmian. Uznaje się, że u ich podłoża leżą zarówno zaburzenia autoimmunologiczne, jak i alergiczne/hiperergiczne, związane z reakcją limfocytów Th2 (T-helper-2), które w następstwie wydzielania cytokin (m.in. IL-10, IL-4) prowadzą do nadmiernej produkcji imunoglobulin IgG4 i pojawienia się włóknienia [37, 38]. Ostatnio w powstawaniu autoimmmunologicznego zapalenia trzustki wskazuje się na rolę Helicobacter pylori [39, 40]. Okazaki i wsp. wysunęli teorię dwufazowego mechanizmu etiopatogenetycznego. Początek związany jest z reakcją na własne antygeny, tj. anhydrazę węglanową, laktoferynę, inhibitor trypsyny trzustkowej, α-fodrinę oraz na zasadzie mimikry cząsteczkowej na Helicobacter pylori, indukowaną spadkiem natywnych limfocytów regulatorowych T, w połączeniu z cytokinami prozapalnymi uwalnianymi przez limfocyty Th1. Następnie progresja zmian następuje wskutek wzrostu liczby limfocytów T regulatorowych pamięci i limfocytów Th2 odpowiedzi immunologicznej, co wiedzie do przewlekłego zapalenia [41]. Naciek zapalny zazwyczaj składa się z mieszanej populacji limfocytów T i B, a ilość cytokin limfocytów Th2 (interleukina 4, 5 i 13) oraz regulatorowych (interleukina 10, transformujący czynnik wzrostu – TGF) ulega zwiększeniu [38, 42]. Inne proponowane hipotezy patogenetyczne dotyczą złogów kompleksów immunologicznych ujawnianych w badaniu ultrastrukturalnym wzdłuż błony podstawnej zrazików trzustki i cewek nerkowych [43].

Sporadycznie odnotowywano powstawanie chłoniaków oraz współwystępowanie raków, mięsaka w narządach zajętych przez chorobę IgG4-zależną. W związku z tym stwierdzono, że proces ten zwiększa ryzyko powstania chłoniaka w różnych lokalizacjach [45]. Inni autorzy nie potwierdzili tej obserwacji, twierdząc, że potrzebne są dalsze badania, aby ustalić, czy istnieje taki związek przyczynowo-skutkowy [44-49].

Terapia kortykosterydami pozostaje na dziś podstawową skuteczną metodą leczenia IgG4-zależnych zmian [50, 51].

Wśród procesów chorobowych dotyczących gruczołów ślinowych do zmian z kręgu zależnych od IgG4 zaliczono przewlekłe stwardniające zapalenie ślinianek, tzw. guz Küttnera (chronic sclerosing sialadenitis, GK) [52, 53]. Jest to rzadka, przewlekła, zapalna choroba ślinianek, opisana po raz pierwszy przez H. Küttnera w 1896 roku, prowadząca do wieloogniskowego ich włóknienia. Powoduje to powiększenie narządu, a klinicznie może sprawiać trudności w różnicowaniu tej zmiany z nowotworami [54]. GK pojawia się częściej u mężczyzn niż u kobiet, z reguły około 5-7 dekady życia. Zwykle lokalizuje się w śliniance podżuchwowej, chociaż może zajmować też inne gruczoły ślinowe [55]. Niekiedy towarzyszy mu obecność kamieni w przewodach wyprowadzających ślinę.

Nie do końca pozostaje jasne, czy kamica jest procesem pierwotnym, czy wtórnym wobec choroby narządu [56]. Wyniki badań laboratoryjnych (obecność mono- i poliklonalnych limfocytów cytotoksycznych) mogą wskazywać na znaczenie w patogenezie GK reakcji immunologicznych na czynniki wewnątrzprzewodowe [57]. Z reguły nie jest on związany z innymi chorobami układowymi, jakkolwiek czasami u pacjentów obserwuje się współwystępowanie wieloogniskowego włóknienia w innych narządach (sclerosing cholangitis, retroperitoneal fibrosis, sclerosing pancreatitis) [58, 59,60]. Ponieważ histopatologiczne i serologiczne (stężenie IgG4 w surowicy stanowi około 30% całkowitego stężenia IgG) zmiany obserwowane w GK są identyczne jak w CMR, pozwala to procesy te zaliczyć do wspólnego kręgu chorób IgG4-zależnych [1, 61, 62]. W procesach tych obserwuje się także dużą ilość IgG4-dodatnich plazmocytów w obrębie żołądka, okrężnicy, w nerkach, szyjnych węzłach chłonnych i szpiku kostnym [61]. Niektórzy pacjenci z CMR zgłaszali nawet zaburzenia węchu [63]. Histopatologicznie stwierdzono u nich naciek z plazmocytów IgG4-dodatnich w obrębie zatok przynosowych i jamach nosowych [62, 63]. Ponadto wielu autorów opisywało współwystępowanie CMR z innymi chorobami z kręgu IgG4-zależnych oraz w związku z tym doskonałą reakcję z przywróceniem funkcji zajętych narządów po leczeniu sterydami [62, 63, 64].

 PODSUMOWANIE

Wydaje się zatem, iż CMR trzeba uznać za chorobę IgG4-zależną, aczkolwiek przyczyna zmian i rola immunoglobuliny IgG4 w ich powstawaniu powinna być wciąż badana na różnych poziomach, m.in. komórkowym i cząsteczkowym. Należy rozważyć również potrzebę nowego spojrzenia na tę wydawałoby się dawno poznaną i zidentyfikowaną chorobę, jaką jest CMR, oraz zwrócić uwagę na możliwość pojawiania się innych współwystępujących zmian, co wymaga opracowania nowych schematów terapeutycznych.

Autorzy:

prof. dr hab. med. Stanisław Sporny
kierownik Zakładu Patomorfologii Stomatologicznej Katedry Patomorfologii UM w Łodzi
dr n. med. Joanna Duda-Szymańska
Katedra i Zakład Patomorfologii UM w Łodzi
lek. dent. Karolina Florczak
doktorantka Zakładu Patomorfologii Stomatologicznej UM w Łodzi

Streszczenie:
Do niedawna choroba Mikulicza-Radeckiego (CMR) stanowiła synonim pierwotnego zespołu Sjögrena (ZS) ze względu na identyczny obraz histopatologiczny. Ostatnio jednak podkreśla się różnice w przebiegu klinicznym obu procesów i sugeruje, że są to dwie odrębne jednostki chorobowe. Zwraca się uwagę na rolę IgG4 w patogenezie CMR i jej podobieństwo do chorób z kręgu IgG4-zależnych (podwyższone stężenie IgG4 w surowicy oraz naciek zapalny z dominacją plazmacytów IgG4-dodatnich).

Piśmiennictwo:

1. Himi T., Takano K., Yamamoto M., Naishiro Y., Takahashi H.: A novel concept of Mikulicz’s disease as IgG4-related disease. Auris Nasus Larynx 2012;39:9-17.

2. Morgan W.S., Castleman B.: A clinicopathologic study of Mikulicz disease. „The American Journal Of Pathology” 1953;29:471-503.

3. Yamamoto M., Takahashi H., Sugai S., Imai K.: Clinical and pathological characteristics of Mikulicz’s disease (IgG4-related plasmacytic exocrinopathy). „Autoimmunity Reviews” 2005;4:195-200.

4. Yamamoto M., Harada S., Ohara M., Suzuki C., Naishiro Y., Yamamoto H., et al.: Beneficial effects of steroid therapy for Mikulicz’s disease. Rheumatology. (Oxford) 2005; 44:1322-1323.

5. Zandbelt M.M., van den Hoogen F.H., de Wilde P.C., van den Berg P.J., Schneider H.G., van de Putte L.B.: Reversibility of histological and immunohistological abnormalities in sublabial salivary gland biopsy specimens following treatment with corticosteroids in Sjögren’s syndrome. „Ann Rheum Dis” 2001; 60:511-513.

6. Tsubota K., Fujita H., Tsuzaka K., Takeuchi T.: Mikulicz’s disease and Sjögren’s syndrome. „Investigative Ophtalmology And Visual Science” 2000; 41:1666-1673.

7. Tsubota K., Fujita H., Tadano K., Onoda N., Tsuzaka K., Takeuchi T.: Abnormal expression and function of Fas ligand of lacrimal glands and peripheral blood in Sjögren’s syndrome patients with enlarged exocrine glands. „Clinical And Experimental Immunology” 2002; 129:177-182.

8. Tanaka A., Moriyama M., Nakashima H. et al.: Th2 and regulatory immune reactions contribute to IgG4 production and the initiation of Mikulicz disease. „Artritis and Rheumatism” 2012; 64(1):254-263.

9. Gorecki P., Gorecki W.: Jan Mikulicz-Radecki (1850–1905) – the creator of modern European surgery. „Digestive Surgery” 2002; 19:313-318.

10. Schaffer A.J., Jacobsen A.W.: Mikulicz’s syndrome: a report of ten cases. „American Journal Of Diseases Of Children” 1927; 34:327–346.

11. Sjögren H.: Zur Kenntnis der Keratoconjunctivitis Sicca (Keratitis filiformis bei Hypofunktion der Tranendrusen). „Acta Ophthalmologica” 1933; (Suppl. II):1-151.

12. Konno A., Ito E., Okamoto Y.: The clinical, histopathological and electronmicroscopical study of chronic parotitis, Sjögren syndrome and Mikulicz disease. J Jpn Saliv Gl 1984; 25:1-33 [in Japanese].

13. Konno A., Ito E.: Mikulicz disease. Jibi Inkoka Tokeibu Geka (Otolaryngology-Head and Neck Surgery [Tokyo]), 1989; 61:426-7 [in Japanese].

14. French M.A.: Serum IgG subclasses in normal adults. „Monographs in Allergy” 1986; 19:100-107.

15. Aalberse R.C., Stapel S.O., Schuurman J., Rispens T.: Immunoglobulin G4: an odd antibody. „Clinical & Experimental Allergy” 2009; 39:469-477.

16. Nirula A., Glaser S.M., Kalled S.L., Taylor F.R.: What is IgG4? A review of the biology of a unique immunoglobulin subtype. „Current Opinion In Rheumatology” 2011; 23:119-124.

17. Aucouturier P., Danon F., Daveau M., Guillou B., Sabbah A., Besson J. et al.: Measurement of serum IgG4 levels by a competitive immunoenzymatic assay with monoclonal antibodies. „Journal Of Immunological Methods” 1984; 74:151-162.

18. Lock R.J., Unsworth D.J.: Immunoglobulins and immunoglobulin subclass in the elderly. „Annals Of Clinical Biochemistry” 2003; 40:143-148.

19. Tao M.H., Smith R.I., Morrison S.L.: Structural features of human immunoglobulin G that determine isotype-specific differences in complement activation. „The Journal Of Experimental Medicine” 1993; 178:661-667.

20. Jeannin P., Lecoanet S., Delneste Y., Gauchat J.F., Bonnefoy J.Y.: IgE versus IgG4 production can be differentially regulated by IL-10. „The Journal Of Immunology” 1998; 160:3555-3561.

21. Futei Y., Amagai M., Ishii K., Kuroda-Kinoshita K.,Ohya K., Nishikawa T.: Predominant IgG4 subclass in autoantibodies of pemphigus vulgaris and foliaceus. „Journal Of Dermatological Science” 2001; 26:55-61.

22. Hawrylowicz C.M., O’Garra A.: Potential role of interleukin-10-secreting regulatory T cells in allergy and asthma. „Nature Reviews Immunology” 2005; 5:271-283.

23. Kamisava T., Nakajiama H., Egawa N., Funata N., Tsuruta K., Okamoto A.: A new clinicopathological entity of IgG4-related autoimmune disease. „Journal Of Gastroenterology” 2003; 38:982-4.

24. Kamisawa T., Okamoto A.: IgG4-related sclerosing disease. „World Journal Of Gastroenterology” 2008; 14:3948-3955.

25. Cheuk W., Chan J.K.: IgG4-related sclerosing disease: a critical appraisal of an evolving clinicopathologic entity. „Advances In Anatomic Pathology” 2010; 17:303-32.

26. Hamano H., Kawa S., Horiuchi A., Unno H., Furuya N., Akamatsu T. et al.: High serum IgG4 concentrations in patients with sclerosing pancreatitis. „New England Journal Of Medicine” 2001; 344:732-738.

27. Masaki Y., Dong L., Kurose N., Kitagawa K., Morikawa Y., Yamamoto M. et al.: Proposal for a new clinical entity, IgG4-positive multiorgan lymphoproliferative syndrome: analysis of 64 cases of IgG4-related disorders. „Annals Of The Rheumatic Diseases” 2009; 68:1310-1315.

28. Fukui T., Okazaki K., Yoshizawa H., Ohashi S., Tamaki H., Kawasaki K. et al.: A case of autoimmune pancreatitis associated with sclerosing cholangitis, retroperitoneal fibrosis and Sjögren syndrome. „Pancreatology” 2005; 5:86-91.

29. Duvic C., Desrame J., Lévêque C., Nedelec G.: Retroperitoneal fibrosis, sclerosing pancreatitis and bronchiolitis obliterans with organizing pneumonia. „Nephrology Dialysis Transplantation” 2004; 19:2397-2399.

30. Hamano H., Kawa S., Ochi Y., Unno H., Shiba N.,Wajiki M. et al.: Hydronephrosis associated with retroperitoneal fibrosis and sclerosing pancreatitis. „The Lancet” 2002; 359:1403-1404.

31. Zhang L., Smyrk T.C.: Autoimmune pancreatitis and IgG4-related systemic diseases. „International Journal Of Clinical And Experimental Pathology” 2010; 3:491-504.

32. Li Y., Nishihara E., Hirokawa M., Taniguchi E.,Miyauchi A., Kakudo K.: Distinct clinical, serological, and sonographic characteristics of hashimoto’s thyroiditis based with and without IgG4-positive plasma cells. „The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism” 2010; 95:1309-1317.

33. Sakata N., Tashiro T., Uesugi N., Kawara T., Furuya K., Hirata Y. et al.: IgG4-positive plasma cells in inflammatory abdominal aortic aneurysm: the possibility of an aortic manifestation of IgG4-related sclerosing disease. „The American Journal of Surgical Pathology” 2008; 32:553-559.

34. Yamamoto M., Takahashi H., Suzuki C., Tabeya T.,Ohara M., Naishiro Y. et al.: Analysis of serum IgG subclasses in Churg-Strauss syndrome − the meaning of elevated serum levels of IgG4. „Internal Medicine Journal” 2010; 49:1365-1370.

35. Zamboni G., Lüttges J., Capelli P., Frulloni L., Cavallini G., Pederzoli P. et al.: Histopathological features of diagnostic and clinical relevance in autoimmune pancreatitis: a study on 53 resection specimens and 9 biopsy specimens. „Virchows Archiv” 2004; 445:552-563.

36. Dhall D., Suriawinata A.A., Tang L.H., Shia J.,Klimstra D.S.: Use of immunohistochemistry for IgG4 in the distinction of autoimmune pancreatitis from peritumoral pancreatitis. „Human Pathology” 2010; 41:643-652.

37. Zen Y., Fujii T., Harada K., Kawano M., Yamada K.,Takahira M. et al.: Th2 and regulatory immune reactions are increased in immunoglobin G4-related sclerosing pancreatitis and cholangitis. „Hepatology” 2007; 45:1538-1546.

38. Akitake R., Watanabe T., Zaima C., Uza N., Ida H., Tada S. et al.: Possible involvement of T helper type 2 responses to Toll-like receptor ligands in IgG4-related sclerosing disease. „Gut” 2010; 59:542-545.

39. Chang M.C., Chang Y.T., Wei S.C., Kuo C.H., Liang P.C,. Wong J.M.: Autoimmune pancreatitis associated with high prevalence of gastric ulcer independent of Helicobacter pylori infection status. „Pancreas” 2009; 38:442-446.

40. Guarneri F., Guarneri C., Benvenga S.: Helicobacter pylori and autoimmune pancreatitis: role of carbonic anhydrase via molecular mimicry?. „Journal Of Cellular And Molecular Medicine” 2005; 9:741-744.

41. Okazaki K., Uchida K., Fukui T:. Recent advances in autoimmune pancreatitis: concept, diagnosis, and pathogenesis. „Journal Of Gastroenterology” 2008; 43:409-418.

42. Koyabu M., Uchida K., Miyoshi H., Sakaguchi Y.,Fukui T., Ikeda H. et al.: Analysis of regulatory T cells and IgG4-positive plasma cells among patients of IgG4-related sclerosing cholangitis and autoimmune liver diseases. „Journal Of Gastroenterology” 2010; 45:732-741.

43. Deshpande V., Chicano S., Finkelberg D., Selig M.K., Mino-Kenudson M., Brugge W.R. et al.: Autoimmune pancreatitis: a systemic immune complex mediated disease. „The American Journal Of Surgical Pathology” 2006; 30:1537-1545.

44. Cheuk W., Tam F.K., Chan A.N., Luk I.S., Yuen A.P.,Chan W.K. et al.: Idiopathic cervical fibrosis-a new member of IgG4-related sclerosing diseases: report of 4 cases, 1 complicated by composite lymphoma. „The American Journal Of Surgical Pathology” 2010; 34:1678-1685.

45. Takahashi N., Ghazale A.H., Smyrk T.C., Mandrekar J.N., Chari S.T.: Possible association between IgG4-associated systemic disease with or without autoimmune pancreatitis and non-Hodgkin lymphoma. „Pancreas” 2009; 38:523-526.

46. Gill J., Angelo N., Yeong M.L., McIvor N.: Salivary duct carcinoma arising in IgG4-related autoimmune disease of the parotid gland. „Human Pathology” 2009; 40:881-886.

47. Motosugi U., Ichikawa T., Yamaguchi H., Nakazawa T., Katoh R., Itakura J. et al.: Small invasive ductal adenocarcinoma of the pancreas associated with lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis. „Pathology International” 2009; 59:744-747.

48. Witkiewicz A.K., Kennedy E.P., Kennyon L., Yeo C.J., Hruban R.H.: Synchronous autoimmune pancreatitis and infiltrating pancreatic ductal adenocarcinoma: case report and review of the literature. „Human Pathology” 2008; 39:1548-1551.

49. Joo M., Chang S.H., Kim H., Gardner J.M., Ro J.Y.: Primary gastrointestinal clear cell sarcoma: report of 2 cases, one case associated with IgG4-related sclerosing disease, and review of literature. „Annals Of Diagnostic Pathology” 2009; 13:30-35.

50. Divatia M., Kim S.A., Ro J.Y.: IgG4-Related Sclerosing Disease, an Emerging Entity: A Review of a Multi-System Disease. „Yonsei Medical Journal” 2012 Jan; 53(1):15-34.

51. Dhobale S., Bedetti C., Killian P., Ilyas M., Liput J., Jasnosz K. et al.: IgG4 related sclerosing disease with multiple organ involvements and response to corticosteroid treatment. „Jorunal Of Clinical Rheumatology” 2009; 15:354-357.

52. Kamisawa T., Nakajima H., Hishima T.: Close correlation between chronic sclerosing sialadenitis and immunoglobulin G4. „Internal Medicine Journal” 2006; 36:527-529.

53. Geyer J.T., Ferry J.A., Harris N.L., Stone J.H.,Zukerberg L.R., Lauwers G.Y. et al.: Chronic sclerosing sialadenitis (Küttner tumor) is an IgG4-associated disease. „The American Journal Of Surgical Pathology” 2010; 34:202-210.

54. Küttner H.: Ueber entzündliche tumoren der submaxillar-speicheldrüse. „Bruns Beitr Klin Chir” 1896; 15:815-834.

55. Chan J.K.: Kuttner tumor (chronic sclerosing sialadenitis) of the submandibular gland: an underrecognized entity. „Advances In Anatomic Pathology” 1998; 5:239-251.

56. Harrison J.D., Epivatianos A., Bhatia S.N.: Role of microliths in the aetiology of chronic submandibular sialadenitis: a clinicopathological investigation of 154 cases. „Histopathology” 1997;31:237-25.

57. Tiemann M., Teymoortash A., Schrader C., Werner J.A., Parwaresch R., Seifert G. et al.: Chronic sclerosing sialadenitis of the submandibular gland is mainly due to a T lymphocyte immune reaction. „Modern Pathology” 2002; 15:845-852.

58. Sekine S., Nagata M., Watanabe T.: Chronic sclerosing sialadenitis of the submandibular gland associated with idiopathic retroperitoneal fibrosis. „Pathology International” 1999; 49:663-667.

59. Tsuneyama K., Saito K., Ruebner B.H., Konishi I., Nakanuma Y., Gershwin M.E.: Immunological similarities between primary sclerosing cholangitis and chronic sclerosing sialadenitis: report of the overlapping of these two autoimmune diseases. „Digestive Diseases And Sciences” 2000; 45:366-372.

60. Dooreck B.S., Katz P., Barkin J.S.: Autoimmune pancreatitis in the spectrum of autoimmune exocrinopathy associated with sialoadenitis and anosmia. „Pancreas” 2004; 28:105-107.

61. Yamamoto M., Takahashi H., Ohara M., Suzuki C., Naishiro Y., Yamamoto H. et al.: A new conceptualization for Mikulicz’s disease as an IgG4-related plasmacytic disease. „Modern Rheumatology” 2006; 16:335-340.

62. Takano K., Yamamoto M., Takahashi H.,Shinomura Y., Imai K., Himi T.: Clinicopathological similarities between Mikulicz disease and Küttner tumor. „American Journal Of Otolaryngology” 2010; 31:429-434.

63. Takano K., Yamamoto M., Kondo A., Takahashi H.,Himi T.A.: Clinical study of olfactory dysfunction in patients with Mikulicz’s disease. „Auris Nasus Larynx” 2011; 38(3):347-351.

64. Aoki A., Sato K., Itabashi M., Yoshida T., Arai J., Uchida K, Tsuchiya K., Nitta K.: A case of Mikulicz’s disease complicated with severe interstitial nephritis associated with IgG4. „Clinical And Experimental Nephrology” 2009; 13(4):367-72.