Karcinogeneza mediowana przez wirusa brodawczaka ludzkiego a rak kolczystokomórkowy jamy ustnej i gardła związany z zakażeniem HPV

Rak kolczystokomórkowy jamy ustnej i gardła związany z zakażeniem HPV

Wirusy brodawczaka ludzkiego sklasyfikowano według genotypu jako „niskiego ryzyka” [nieonkogenne – przyp. red.] i „wysokiego ryzyka” [onkogenne – przyp. red.] zgodnie z ryzykiem wystąpienia raka kolczystokomórkowego szyjki macicy po zakażeniu poszczególnymi szczepami [1]. Zakażenie szyjki macicy jakimkolwiek szczepem HPV ma związek z ryzykownymi zachowaniami seksualnymi, szczególnie w młodszym wieku, zaś przetrwałe zakażenie szyjki macicy onkogennymi genotypami HPV, szczególnie HPV-16 i HPV-18, jest istotnym czynnikiem patogenetycznym rozwoju raka kolczystokomórkowego szyjki macicy [1-3]. Ostatnie doniesienia sugerują też rolę onkogennych genotypów HPV w patogenezie raka kolczystokomórkowego jamy ustnej i części ustnej gardła (RKUG) [4-21], a analiza tego związku będzie celem niniejszej pracy.

Zakażenie HPV jamy ustnej i części ustnej gardła, podobnie jak zakażenie HPV szyjki macicy, jest związane z ryzykownymi zachowaniami seksualnymi, zwłaszcza z seksem oralnym, a onkogenne genotypy HPV, szczególnie HPV-16, są wykrywane w wielu przypadkach raka jamy ustnej i części ustnej gardła, w części z nich prawdopodobnie odgrywając istotną rolę etiologiczną [17]. Osoby z tym nowotworem, u których HPV może być wykryty wewnątrzkomórkowo, mają lepsze rokowanie niż te, u których komórki nowotworowe są HPV-cytonegatywne [11, 14].

Szczegółowe dowody na istnienie związku między HPV a RKUG

By wykazać związek przyczynowy między HPV a RKUG, jak już udowodniono w wypadku raka kolczystokomórkowego szyjki macicy, muszą istnieć dowody, że w znamiennej liczbie przypadków zakażenia wirusem HPV prawidłowego nabłonka jamy ustnej/części ustnej gardła z czasem rozwinie się ten rodzaj nowotworu. Wykazanie DNA HPV – nawet znanych szczepów onkogennych – w komórkach raka to niewystarczający dowód na onkogenezę indukowaną przez HPV. HPV bowiem równie dobrze mógł być obecny podczas onkogenezy, ale w niej nie uczestniczyć albo zakażenie mogło nałożyć się na istniejący już proces nowotworowy.

Z drugiej strony, nieobecność DNA HPV w komórkach jakiegokolwiek raka nie wyklucza teoretycznej możliwości odegrania przezeń jakiejś roli w zainicjowaniu transformacji nowotworowej, ponieważ zakażenia HPV mają często charakter przejściowy [7]. W takiej sytuacji „ucieczki z miejsca wypadku” HPV mógłby stymulować wstępną transformację komórek, które następnie pozbywałyby się DNA wirusa w trakcie karcinogenezy [8]. Jest to jednak wysoce nieprawdopodobne, gdyż stała obecność onkoprotein E6 i E7 onkogennych genotypów HPV wydaje się być konieczna dla utrwalenia procesu nowotworowego związanego z zakażeniem HPV, tak jak to wynika z obecności DNA HPV w komórkach raka kolczystokomórkowego szyjki macicy [9].

Lokalny ładunek wirusa i jego dystrybucja, klonalność HPV, mechanizmy transkrypcyjne onkogenu HPV i określone miejsce integracji wirusa to czynniki krytyczne dla zrozumienia onkogenezy indukowanej HPV; badanie tych czynników jest tak złożone i tak wieloaspektowe jak złożoność samego procesu.

Testy hybrydyzacji in situ dla DNA HPV mogą dostarczyć informacji o obecności HPV w różnych komórkach, mają jednak ograniczoną czułość dla pewnych genotypów HPV i nie są w stanie wykazać transkrypcji onkogenu. Ekspresję onkogenu wirusowego można wykazać za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR), lecz ta metoda nie dostarcza informacji o ładunku i dystrybucji DNA HPV [9]. Jako że PCR może wykrywać bardzo małe fragmenty DNA HPV, które mogą stanowić tylko zanieczyszczenie tkanki albo wskaźnik nieistotnego biologicznie zakażenia HPV, wyniki PCR bez ilościowego określenia ładunku wirusowego DNA lub zidentyfikowania aktywności transkrypcyjnej HPV nie wykazują znamiennego związku z onkogenezą indukowaną przez HPV [22, 23]. Ani PCR, ani testy hybrydyzacji in situ nie są w stanie wskazać konkretnego miejsca integracji wirusa z genomem [9]. PCR łącznie z hybrydyzacją in situ mogą pozwolić na wykrycie komórek zakażonych HPV z niskim ładunkiem wirusa i mogą też rzucić światło na dystrybucję DNA HPV w obrębie guza [10].

Dowodów na rolę, jaką odgrywają szczepy HPV „wysokiego ryzyka” w patogenezie RKUG, dostarcza, po pierwsze, obecność sekwencji genomowych tych szczepów i ekspresja aktywnych transkrypcyjnie onkoprotein E6/E7 w jądrach komórek pierwotnego guza i jego przerzutów; po drugie, integracja DNA HPV z genomem komórki; po trzecie, obecność znacznych ilości kopii DNA wirusa [9, 11, 12, 24].

Chociaż istnieje wyraźnie udowodniony związek pomiędzy zwiększoną liczbą kopii DNA HPV (ładunkiem wirusa) a zwiększonym ryzykiem raka szyjki macicy, ładunek ten nie stanowi wiarygodnego czynnika predykcyjnego rozwoju raka szyjki macicy indukowanego przez HPV; prawdopodobnie ładunek wirusa nie będzie też wiarygodnym czynnikiem predykcyjnym rozwoju RKUG. Ustalenie ładunku wirusa nie pozwala na rozróżnienie między zakażeniem HPV nielicznych komórek z dużą liczbą kopii DNA HPV w każdej a zakażeniem wielu komórek z kilkoma kopiami DNA w każdej, jak również między zakażeniem świeżo nabytym a przetrwałym [25].

Co do integracji DNA HPV z genomem komórki – choć to zdarzenie molekularne mocno wskazuje na onkogenną rolę wirusa, duża liczba kopii DNA HPV i aktywnego transkrypcyjnie m-RNA E6/E7 w HPV-cytopozytywnym RKUG niekoniecznie jest zależna od integracji wirusa i może występować również, gdy wirus jest obecny w formie episomalnej [26].

Nabycie zakażenia HPV jamy ustnej i części ustnej gardła

Zarówno zakażenie HPV jamy ustnej i części ustnej gardła, jak i RKUG są związane z uprawianiem seksu oralnego oraz z ryzykownymi zachowaniami seksualnymi (pożyciem z wieloma partnerami), szczególnie rozpoczętymi w młodszym wieku [7, 12, 15, 17, 19, 27].

W badaniu ukierunkowanym głównie pod kątem zakażeń narządów płciowych wywołanych przez HPV wykazano, że palenie tytoniu i wzrastający wiek były czynnikami ryzyka zwiększonej częstości przetrwałych zakażeń HPV jamy ustnej u kobiet [28]. Przyczyną tego wydaje się być fakt, że wywoływane przez tytoń i związane z wiekiem miejscowe zmiany genetyczne i immunologiczne czynią tkanki podatniejszymi na zakażenie HPV [28].

Chociaż zakażenia HPV jamy ustnej i części ustnej gardła przenoszą się najczęściej za pośrednictwem kontaktów seksualnych, istnieją również inne drogi przenikania wirusa w ten region, jak pocałunki i inne bezpośrednie kontakty usta-usta między partnerami i członkami rodziny, autoinokulacja oraz transmisja z matki na dziecko podczas porodu [15, 27, 29].

Jako że subkliniczne zakażenie HPV jamy ustnej i części ustnej gardła nie jest rzadkie, możliwe jest, iż nabłonek w takich przypadkach może służyć jako rezerwuar wirusa i kiedy dochodzi do aktywacji tegoż, może on odegrać rolę w patogenezie RKUG związanego z zakażeniem HPV.

Rola HPV w patogenezie raka jamy ustnej i części ustnej gardła

W badaniach epidemiologicznych często traktuje się wszystkie raki kolczystokomórkowe w regionie głowy i szyi jako jednorodną grupę, nie rozdzielając ich statystycznie pod względem lokalizacji (rak jamy ustnej, części ustnej gardła, krtani, nosogardła, gardła dolnego itp.). Podawane w piśmiennictwie wskaźniki wykrywalności DNA HPV w rakach okolic głowy i szyi wahają się od 0 do 100% [15, 30]. Ta ekstremalna zmienność może być spowodowana takimi czynnikami, jak: nagromadzenie w jednej próbie zasadniczo różnych zmian nowotworowych, mała liczebność prób, różnice w dobieraniu prób, zmienność etniczno-geograficzna badanych pacjentów, metody stosowane do wykrywania HPV [13, 23, 31].

Zrozumienie roli HPV w patogenezie RKUG jest nadal utrudnione z powodu niespójności dowodów, wynikającej z różnic w metodach pobierania i konserwacji tkanki, z posługiwania się testami molekularnymi i sondami DNA o różnej czułości i swoistości, z braku odpowiednich podmiotów kontrolnych, z niskiego ładunku wirusa w komórkach niektórych nowotworów oraz z niezdolności do zidentyfikowania i oceny innych czynników zakłócających [10, 16, 23]. Jednak generalnie przyjmuje się, że DNA HPV jest wykrywany w około 26% próbek biopsyjnych raka kolczystokomórkowego głowy i szyi [6, 15] i że te nowotwory zlokalizowane w obrębie jamy ustnej i gardła, a zwłaszcza w migdałkach, zawierają DNA HPV częściej niż jakiekolwiek inne raki kolczystokomórkowe okolic głowy i szyi [6, 11, 23, 32]. W metaanalizie danych z 94 badań obejmujących 4 580 próbek Miller i Johnston (2001) określili częstość występowania HPV w komórkach prawidłowej błony śluzowej jamy ustnej oraz w RKUG odpowiednio na 10% i 46,5% [16].

Równoczesne zakażenie HPV-16 i jednym albo więcej z innych szczepów HPV nie jest rzadkie [10, 18]. Stwierdzono, iż DNA HPV-16 jest najbardziej rozpowszechnionym genotypem HPV w HPV-cytopozytywnym RKUG [6, 15, 18], będąc wykrywanym w około 75% przypadków raków kolczystokomórkowych jamy ustnej i w około 90% przypadków raków kolczystokomórkowych części ustnej gardła [17-19]. Ostatnia metaanaliza danych 
z 17 badań wskazywała na obecność znamiennego związku przyczynowego między HPV-16 a rakiem kolczystokomórkowym części ustnej gardła, a tylko słaby związek w przypadku raka kolczystokomórkowego jamy ustnej [23].

Przeciwciała przeciwko białkom L1, E6 i E7 HPV-16 wykryto u ponad 60% osób z rakiem kolczystokomórkowym części ustnej gardła [17]. Ponieważ przeciwciała przeciw białku kapsydowemu L1 HPV-16 wykazują silny związek z RKUG i ponieważ stanowią one dowód długoterminowej ekspozycji na HPV-16, jest możliwe, a nawet prawdopodobne, że ekspozycja na HPV-16 wyprzedza rozwój raka kolczystokomórkowego części ustnej gardła o kilka lat [7, 15, 17]. Jednak obserwacja ta musi być interpretowana ostrożnie, jako że inne zakażenia HPV, na przykład brodawki płciowe i okolicy ust, powodują wzrost miana przeciwciał anty-HPV, co może zakłócić obserwowany związek między poziomami tych przeciwciał w surowicy HPV a RKUG [7]. Podobnie jak w przypadku DNA wirusa, obecność przeciwciał przeciw HPV-16 wykazuje silny związek ze wzrostem ryzyka rozwoju HPV-cytopozytywnego raka kolczystokomórkowego części ustnej gardła, a tylko słabe skojarzenie z rakiem kolczystokomórkowym jamy ustnej [32, 33].

Z powodu nieswoistości klinicznych metod doboru prób i mylącego wpływu łagodnych zakażeń HPV jamy ustnej lub innych okolic nie jest jeszcze możliwe prognozowanie rozwoju RKUG związanego z zakażeniem HPV [12, 15, 34].

Raki kolczystokomórkowe jamy ustnej i części ustnej gardła

Raki kolczystokomórkowe jamy ustnej i części ustnej gardła zarówno związane, jak i niezwiązane z HPV (wywołane nadużywaniem tytoniu/alkoholu, idiopatyczne) różnią się profilami cytogenetycznymi, charakterystyką kliniczną i przebiegiem choroby [11, 12]. O ile uważa się, że rozwój HPV-cytopozytywnego RKUG jest inicjowany i podtrzymywany przez dysregulację mechanizmów kontroli cyklu komórkowego prowadzącą do niestabilności genomowej, a wywołaną przez onkoproteiny E6/E7 szczepów HPV „wysokiego ryzyka” [12, 17], o tyle HPV-cytonegatywne RKUG często wykazują mutacje genu supresora p53, spadek heterozygotyczności (LoH) w loci 3p, 9p i 17p, prawidłowy albo zwiększony poziom pRb i zmniejszony poziom p16INK4A [35, 36]. Mechanizmy patogenetyczne związane i niezwiązane z HPV skutkują odmienną charakterystyką molekularną komórek [12, 20].

Nie jest jeszcze jasne, czy używanie tytoniu/alkoholu i zakażenie HPV współdziałają w etiopatogenezie RKUG [11, 12], lecz w ostatnich badaniach porównawczych przypadków (case-control) nad związkiem HPV i raka kolczystokomórkowego części ustnej gardła nie znaleziono dowodów na taki współudział [17].

Wykazano, że zakażenie HPV-16 ma związek przyczynowy głównie z HPV-cytopozytywnym raków kolczystokomórkowych migdałków podniebiennych [14, 26, 32, 37] u osób zazwyczaj w młodszym wieku, częściej wykazujących ryzykowne zachowania seksualne (liczni partnerzy, uprawianie seksu oralnego), mających w surowicy wyższe miana przeciwciał przeciw HPV-16, używających mniej tytoniu i alkoholu i mających lepsze wskaźniki przeżycia niż osoby z HPV-cytonegatywnym raka kolczystokomórkowego części ustnej gardła [9, 11-14, 33, 38].

U chorych z HPV-cytopozytywnym rakiem kolczystokomórkowym części ustnej gardła komórki guza mają odmienny profil molekularny [35]. Wykazują one ekspresję transkrypcyjnie aktywnego m-RNA, często integrację wirusa, wysoki ładunek wirusa (> 1 kopia na komórkę), czynnościową hiperekspresję p16INK4A, niezmutowany gen p53 i zmniejszony poziom pRb, a rzadko LoH w obrębie loci 3p, 9p i 17p [14, 24, 26, 35-37, 39-41].

W przeciwieństwie do opisanych komórek HPV-cytopozytywnego raka kolczystokomórkowego części ustnej gardła, komórki HPV-cytopozytywnego raka kolczystokomórkowego jamy ustnej zazwyczaj charakteryzują się niskim ładunkiem wirusa, rzadką obecnością zintegrowanego wirusa i ekspresją transkrypcyjnie aktywnego E6/E7 
m-RNA [40, 42]. Niewielka liczba kopii (< 1 kopia na komórkę) lub nieobecność transkrypcyjnie aktywnego E6/E7 m-RNA wskazuje na ograniczone znaczenie biologiczne w procesie onkogenezy [23, 35] i na nieklonalny związek między proliferacją nowotworową nabłonka a zakażeniem HPV infekcją [43].

Możliwe jest jednak, że w niektórych przypadkach HPV-cytopozytywnego raka kolczystokomórkowego jamy ustnej, niewykazujących ekspresji E6/E7 m-RNA, wirus uczestniczył tylko w początkowym stadium transformacji, ale został wyeliminowany podczas późniejszych stadiów [43], względnie że nadkażenie HPV już wstępnie zmienionych keratynocytów nabłonka jamy ustnej mogło wspomagać postęp transformacji nowotworowej na drodze addycji albo współdziałania [26].

Nie możemy pominąć faktu, że nie wszystkie raki kolczystokomórkowe jamy ustnej i gardła są związane z zakażeniami HPV albo używaniem tytoniu/alkoholu. Niektóre z nich są idiopatyczne, a ich proporcja do tych wywołanych zakażeniem HPV i używaniem tytoniu/alkoholu pozostaje nieokreślona.

Profilaktyka

Wobec faktu, że zakażenie HPV nabywane jest najczęściej drogą płciową i że implikuje się jego udział w etiologii raka kolczystokomórkowego części ustnej gardła, a w mniejszym stopniu także jamy ustnej, wszystkie działania zniechęcające do podejmowania wczesnej aktywności seksualnej, a zachęcające do bezpiecznego seksu mogą zmniejszyć zapadalność na raka kolczystokomórkowego jamy ustnej, części ustnej gardła i kanału odbytu.

Oprócz zachęcania do odpowiedzialnych zachowań seksualnych, najprawdopodobniej korzystny wpływ na częstotliwość zakażeń HPV i związanej z nimi transformacji nowotworowej będzie mieć też wprowadzenie szczepień przeciwko HPV. Aktualna czterowalentna szczepionka przeciwko 
4 serotypom HPV (6, 11, 16, 18) składa się z białka L1 HPV, które stymuluje intensywną produkcję przeciwciał neutralizujących specyficznych dla danych genotypów HPV [44, 45]. Szczepionka indukuje nie tylko żywą odpowiedź humoralną, ale też odpowiedź komórek pamięci immunologicznej (limfocytów B), trwającą około 5 lat [46].

Czterowalentna szczepionka jest wysoce skuteczna (98%) w zapobieganiu neoplazji śródnabłonkowej szyjki macicy wysokiego stopnia związanej z zakażeniem HPV-16 albo HPV-18 w populacji kobiet w wieku 15-26 lat, nieeksponowanych wcześniej na te serotypy wirusa; jej skuteczność jest jednak znacznie mniejsza u kobiet, które były już zakażone jednym lub oboma z tych typów [47]. Jest więc jasne, że szczepienie przed rozpoczęciem aktywności seksualnej, która jest podstawową drogą transmisji wirusa, będzie dawać największe korzyści w aspekcie zapobiegania transformacji nowotworowej związanej z HPV [48, 49].

Zakażenia HPV narządów płciowych u mężczyzn wydają się być tak częste jak u kobiet, wykazując też związek z historią aktywności seksualnej, ale na ogół mają przebieg bezobjawowy, stanowiąc w ten sposób utajony rezerwuar wirusa, przyczyniając się znacząco do występowania schorzeń szyjki macicy u kobiet. W populacji mężczyzn HPV-16 wykazuje też związek zarówno z rakiem prącia, jak i RKUG. Należy więc wnioskować, że odpowiednio wczesne profilaktyczne szczepienie przeciwko HPV młodych mężczyzn – przed rozpoczęciem aktywności seksualnej – mogłoby też chronić przed zakażeniem i związanymi z nim stanami nowotworowymi zarówno ich samych, jak i ich późniejszych partnerów/partnerki [48, 50].

Wnioski

•            Zapadalność na raka kolczystokomórkowego części ustnej gardła i w mniejszym stopniu jamy ustnej wykazuje związek z zakażeniem HPV.

•            Zakażenie HPV jamy ustnej/gardła i związany z nim RKUG występuje częściej u osób mających wielu partnerów seksualnych i uprawiających seks oralny.

•            Mniej częste, ale również istotne drogi transmisji HPV to bezpośredni kontakt usta-usta, autoinokulacja i transmisja wertykalna podczas porodu.

•            Znaczenie utajonego zakażenia HPV błony śluzowej jamy ustnej i gardła jako rezerwuaru wirusa pozostaje nieokreślone.

•            Brak jeszcze wiarygodnych markerów transformacji nowotworowej nabłonka zakażonego onkogennymi szczepami HPV.

•            Nie wiadomo, czy równoczesne zakażenie więcej niż jednym genotypem HPV zwiększa ryzyko zezłośliwienia, a jeśli tak, czy nowotwór może być bardziej agresywny niż po zakażeniu pojedynczym serotypem HPV.

•            Nie ma jeszcze pewności co do niektórych czynników, mogących okazać się istotnymi w procesie karcinogenezy indukowanej zakażeniem HPV, a mianowicie:

•            roli układu odpornościowego;

•            zmienności profilów genetycznych gospodarza i wirusa;

•            konkretnej natury i kolejności zmian cytogenetycznych;

•            czynników właściwych dla specyficznych lokalizacji anatomicznych.

Konflikt interesów

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Wkład autorów

L.F. i R.A.G.K. dokonali przeglądu piśmiennictwa. L.F., J.L. i N.H.W. opracowali koncepcję artykułu. Wszyscy autorzy wzięli udział w pisaniu pracy, każdy z nich sprawdził fragmenty tekstu przygotowane przez pozostałych, przeczytał i zaakceptował ostateczną wersję.

TŁUMACZENIE:

lek. med. Dorota Tukaj.
Za zgodą redakcji portalu BioMed-Central (www.biomedcentral.com/about/reprintsandperm).
„Head & Face Medicine” 2010, 6:15

Piśmiennictwo:

1.            Steben M., Duarte-Franco E.: Human papillomavirus infection: Epidemiology and pathophysiology. „Gynecol Oncol”, 2007, 107, S2-S5. 
2.            Walboomers J.M. i wsp.: Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. „J Pathol”, 1999, 189,12-19. 
3.             Monk B.J., Tewari K.S.: The spectrum and clinical sequelae of human papillomavirus infection. „Gynecol Oncol”, 2007, 107:S6-S13.
4.            Schwartz S.M. i wsp.: Oral cancer risk in relation to sexual history and evidence of human papillomavirus infection. „J Natl Cancer Inst”, 1998, 90,1626-1636. 
5.             Smith E.M. i wsp.: Human papillomavirus in oral exfoliated cells and risk of head and neck cancer. „J Natl Cancer Inst”, 2004, 96, 449-455.
6.             Kreimer A.R. i wsp.: Human papillomavirus types in head and neck squamous cell carcinoma worldwide: a systematic review. „Cancer Epidemiol Biomarkers Prev”, 2005, 14, 467-475. 
7.             Mork J. i wsp.: Human papillomavirus infection as a risk factor for squamous-cell carcinoma of the head and neck. „N Engl J Med”, 2001, 344, 1125-1131.
8.             Syrjanen S.: Human papillomavirus infections and oral tumours. „Med Microbiol Immunol”, 2003, 192, 123-128.
9.             Gillison M.L.: Human papillomavirus and prognosis of oropharyngealsquamous cell carcinoma: Implication for clinical research in head and neck cancer. „J Clin Oncol”, 2006, 24, 5623-5625. 
10.             Miller C.S., Zeuss M.S., White D.K.: Detection of HPV DNA in oral carcinoma using polymerase chain reaction together with in situ hybridization. „Oral Surg Oral Med Oral Pathol”, 1994, 77, 480-486.
11.             Gillison M.L. i wsp.: Evidence for a causal association between human papillomavirus and a subset of head and neck cancers. „J Natl Cancer Inst”, 2000, 92, 709-720. 
12.             Gillison M.L., Lowy D.R.: A causal role for human papillomavirus in head and neck cancer. „Lancet”, 2004, 363, 1488-1489.
13.             Syrjanen S.: Human papillomavirus (HPV) in head and neck cancer. „J Clin Virol”, 2005, 32S, S59-S66. 
14.             Licitra L. i wsp.: High-risk human papillomavirus affects prognosis in patients with surgically treated oropharyngeal squamous cell carcinoma. „J ClinOncol”, 2006, 24, 5630-5636.
15.             Syrjanen S.: Human papillomaviruses in the head and neck carcinomas. „N Engl J Med”, 2007, 365, 1993-1995. 
16.             Miller S.C., Johnstone B.M.: Human papillomavirus as a risk factor for oral squamous cell carcinoma: a meta-analysis, 1982-1997. „Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod”, 2001, 91, 622-635. 
17.             D’Souza G. i wsp.: Case-control study of human papillomavirus and oropharyngeal cancer. „N Engl J Med”, 2007, 356, 1944-1956.
18.             Herrero R. i wsp.: Human papillomavirus and oral cancer: The international agency for research on cancer multicenter study. „J Natl Cancer Inst”, 2003, 95, 1772-1783. 
19.             Cameron J.E., Hagensee M.E.: Oral HPV complications in HIV-infected patients. „Current HIV/AIDS Reports”, 2008, 5, 126-131.
20.             Haddad R.I., Shin D.M.: Recent advances in head and neck cancer. „N Engl J Med”, 2008, 359, 1143-1154. 
21.             Ritchie J.M. i wsp.: Human papillomavirus infection as a prognostic factor in carcinomas of the oral cavity and oropharynx. „Int J Cancer”, 2003, 104, 336-344.
22.             Hennessey P.T., Westra W.H., Califano J.A.: Human papillomavirus and head and neck squamous cell carcinoma: recent evidence and clinical implications. „J Dent Res”, 2009, 88, 300-306. 
23.             Hobbs C.G. i wsp.: Human papillomavirus and head and neck cancer: a systematic review and meta-analysis. „Clin Otolaryngol”, 2006, 31, 461-462.
24.             Rampias T. i wsp.: E6 and E7 gene silencing and transformed phenotype of human papillomavirus 16-positive oropharyngeal cancer cells. „J Natl Cancer Inst”, 2009, 101, 412-423. 
25.             Wang S.S., Hildesheim A.: Viral and host factors in human papillomavirus persistence and progression. „J Natl Cancer Inst Monogr”, 2003, 31, 35-40. 
26.             Weinberger P.M. i wsp.: Molecular classification identifies a subset of human papillomavirus-associated oropharyngeal cancers with favourable prognosis. „J ClinOncol”, 2006, 24, 736-747. 
27.             Kreimer A.R. i wsp.: Oral human papillomavirus infection in adults is associated with sexual behaviour and HIV serostatus. „J Infect Dis”, 2004, 189, 686-698. 
28.             D’Souza G. i wsp.: Six-month natural history of oral versus cervical human papillomavirus infection. „Int J Cancer”, 2007, 121, 143-150. 
29.             Fakhry C. i wsp.: Relationship between prevalent oral and cervical human papillomavirus infections in human immunodeficiency virus-positive and negative women. „J ClinMicrobiol”, 2006, 44, 4470-4485. 
30.             Ha P.K., Califano J.A.: The role of human papillomavirus in oral carcinogenesis. „Crit Rev Oral Biol Med”, 2004, 15, 188-196. 
31.             Termine N. i wsp.: HPV in oral squamous cell carcinoma vs head and neck squamous cell carcinoma biopsies: a meta-analysis (1998-2007). „Ann Oncol”, 2008, 19, 1681-1690. 
32.             Pintos J. i wsp.: Human papillomavirus infection and oral cancer: a case control study in Montreal, Canada. „Oral Oncol” 2008, 44:242-250. 
33.             Furnis C.S. i wsp.: Human papillomavirus 16 and head and neck squamous cell carcinoma. „In J Cancer”, 2007, 120, 2386-2392. 
34.             Campisi G., Panzarella V., Termine N.: Letter to the editor – comment on „human papillomavirus in the oral mucosa of women with genital human papillomavirus lesions”. „Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol”, 2007, 130, 142-143. 
35.             Braakhuis B.J. i wsp.: Genetic patterns in head and neck cancers that contain or lack transcriptionally active human papillomavirus. „J Natl Cancer Inst”, 2004, 96, 998-1006. 
36.             Vidal L., Gillison M.L.: Human papillomavirus in HNSCC: recognition of a distinct disease type. „Hematol Oncol Clin North Am”, 2008, 22, 1125-1142. 
37.             Charfi L. i wsp.: Two types of squamous cell carcinoma of the palatine tonsil characterized by distinct etiology, molecular features and outcome. „Cancer Lett”, 2008, 260, 72-78.
38.             Sturgis E.M., Cinciripini P.M.: Trends in head and neck cancer incidence in relation o smoking prevalence: an emerging epidemic of human papillomavirus-associated cancers? „Cancer”, 2007, 110, 1429-1435. 
39.             Wiest T. i wsp.: Involvement of intact HPV 16 E6/E7 gene expression in head and neck cancers with unaltered p53 status and perturbed pRb cell cycle control. „Oncogene”, 2002, 21, 1510-1517. 
40.             Koskinen W.J. i wsp.: Prevalence and physical status of human papillomavirus in squamous cell carcinoma of the head and neck. „Int J Cancer”, 2003, 107, 401-406. 
41.             Klussmann J.P. i wsp.: Prevalence, distribution, and viral load of human papillomavirus 16 DNA in tonsillar carcinomas. „Cancer”, 2001, 92, 2875-2884. 
42.             Ha P.K. i wsp.: Real-time quantitative PCR demonstrates low prevalence of human papillomavirus type 16 in premalignant and malignant lesions of the oral cavity. „Clin Cancer Res”, 2002, 8, 1203-1209.
43.             van Houten V.M. i wsp.: Biological evidence that human papillomaviruses are etiologically involved in a subgroup of head and neck squamous cell carcinomas. „Int J Cancer”, 2001, 93, 232-235. 
44.             Stanley M.: Prevention strategies against human papillomavirus: The effectiveness of vaccination. „Gynecol Oncol”, 2007, 107, S19-S23. 
45.             Haug C.J.: Human papillomavirus vaccination. Reasons for caution. „N Engl J Med”, 2008, 359, 861-862. 
46.             Ault K.A.: Long-term efficacy of human papillomavirus vaccination. „Gynecol Oncol”, 2007, 107, S27-S30. 
47.             The future 11 study group: Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high grade cervical lesions. „N Engl J Med”, 2007, 356, 1915-1927. 
48.             Giulliano A.R.: Human papillomavirus vaccination in males. „Gynecol Oncol”, 2007, 107, S19-S26. 
49.             Sawaya G.F., Smith-McCune K.: HPV-vaccination – more answers, more questions. „N Engl J Med”, 2007, 356, 1991-1993.
50.             Baden L.R. i wsp.: Human papillomavirus vaccine – opportunity and challenges. „N Engl J Med”, 2007, 356, 1990-1991. 

Autorzy:
Liviu Feller, Neil H. Wood, Razia A.G. Khammissa, Johan Lemmer
Katedra Periodontologii i Schorzeń Jamy Ustnej Uniwersytetu Limpopo w Mankweng, RPA

Zdjęcie:

shutterstock