Martwica kości szczęk związana ze stosowaniem bisfosfonianów u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów – dyskusja krytyczna i opis dwóch przypadków

Bisfosfoniany są klasą leków powszechnie przepisywanych w chorobach dotykających układ kostny ze względu na hamowanie czynności osteoklastów. Między innymi bywają szeroko wykorzystywane w leczeniu osteoporozy, w tym osteoporozy posteroidowej u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS). Jednakże doniesienia o występowaniu martwicy kości związanej ze stosowaniem bisfosfonianów (BRONJ) wzbudziły poważne obawy związane z działaniami ubocznymi tych leków. Choć RZS uważano za czynnik ryzyka wystąpienia tego rodzaju martwicy kości [1, 2], związek pomiędzy tymi chorobami nie został do dziś wyjaśniony.

Publikowana praca zawiera opis dwóch dotychczas niepublikowanych przypadków BRONJ u chorych na RZS i przegląd piśmiennictwa dotyczący podobnych opisów klinicznych w celu sformułowania najważniejszych kwestii opisujących tych pacjentów, w tym cech demograficznych i stosowanych metod leczenia.

Przypadek 1
58-letnia kobieta zgłosiła się do prywatnej kliniki stomatologicznej w grudniu 2008 roku, skarżąc się na silny samoistny ból w prawej połowie żuchwy, w okolicy wszczepionego przed 16 laty implantu, który wystąpił po wymianie protezy. Analiza historii choroby ujawniła, że pacjentka w 2004 roku rozpoczęła terapię Fosamaksem® (alendronian sodu) w dawce 70 mg raz na tydzień w ramach leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów. Chora była niepaląca, nie przechodziła radioterapii, zakażeń ani urazów okolicy szczękowo-twarzowej, a implant sprawował się nienagannie aż do czasu wystąpienia dolegliwości.

W badaniu klinicznym widoczny był lekki rumień błony śluzowej w otoczeniu najbardziej dystalnie położonego implantu w prawej połowie żuchwy, bez obecności ropnego wycieku, recesji dziąseł czy obnażenia kości. Jednakże badanie sondą ujawniło zwiększenie głębokości kieszonek i oddzielenie błony śluzowej od kości otaczającej implant z biologiczną utratą przyczepności (fot. 1). Zlecono tomografię komputerową, która wykazała wyraźne przejaśnienie wokół implantu, wskazujące na ubytek kości grzbietu wyrostka zębodołowego (fot. 2). Pierwszą rozważaną hipotezą diagnostyczną było zapalenie tkanek okołowszczepowych (periimplantitis), ale brano pod uwagę również BRONJ. Początkowy schemat leczenia obejmował płukanie ust płynem z zawartością 0,12-proc. chlorheksydyny cztery razy dziennie oraz antybiotykoterapię klindamycyną 300 mg dwa razy dziennie przez 10 dni, ponieważ pacjentka była uczulona na antybiotyki betalaktamowe. Planowano również chirurgiczne oczyszczenie powierzchni implantu, jednak po odpreparowaniu płata śluzówkowo-okostnowego nie stwierdzono obnażenia gwintu implantu, tylko duży obszar martwiczej kości tworzący martwak (fot. 3a). Dlatego też podjęto decyzję o usunięciu implantu z wycięciem martwaka (fot. 3b) i oczyszczaniem łoża do chwili zaobserwowania krwawiącej powierzchni kości (fot. 3c). Zastosowano szew przerywany z jedwabiu 4-0 w celu uzyskania pierwotnego zamknięcia rany bez napinania tkanek. Po konsultacji z internistą alendronian odstawiono.

Próbkę kości utrwalono, poddano obróbce i zatopiono w parafinie dla potrzeb analizy histologicznej. Preparat wybarwiono hematoksyliną i eozyną (H&E). Badanie wykazało martwicze fragmenty kości blaszkowej z obecnością komórek, tworzących przewlekły i ostry naciek zapalny, oraz kolonii bakteryjnych (fot. 4).

Ponadto zlecono oznaczenie w surowicy C-końcowego telopeptydu kolagenu typu I (CTX) w celu oceny stanu reabsorpcji kości, które dało wynik prawidłowy (250 pg/ml), lecz zostało wykonane zaledwie 4 miesiące po leczeniu chirurgicznym. Gojenie przebiegało bez powikłań, a pacjentka nie zgłaszała żadnych dolegliwości przez 8 miesięcy po zabiegu. W badaniu klinicznym stwierdzano prawidłowy wygląd tkanek miękkich, bez oznak stanu zapalnego (fot. 5).

Fot. 1. Prezentacja kliniczna zmian w przypadku BRONJ. Rumień błony śluzowej w otoczeniu najbardziej dystalnie położonego implantu w prawej połowie żuchwy, ze zwiększeniem głębokości kieszonek przy badaniu sondą, bez obecności recesji dziąseł lub obnażenia kości.

Fot. 2. BRONJ w badaniu obrazowym. Tomografia komputerowa wykazała wyraźne przejaśnienie wokół implantu, wskazujące na ubytek kości grzbietu wyrostka zębodołowego.

Fot. 3. Postępowanie chirurgiczne ze zmianą BRONJ. A) Chirurgiczne odsłonięcie implantu z uwidocznieniem dużego martwaka kostnego wokół implantu. B) Sekwestrektomia martwiczego obszaru wokół implantu. C) Pole operacyjne po oczyszczeniu: widoczne krwawiąca powierzchnia kości i puste łoże po usuniętym implancie.

Fot. 4. Badanie histologiczne próbek kości. A) Wycinek wybarwiony H&E, ukazujący martwicę kości (pow. 40x).
B) Wycinek wybarwiony metodą Grama, ukazujący drobnoustroje Gram-dodatnie i Gram-ujemne (pow. 100x).

Fot. 5. Stan kliniczny po leczeniu BRONJ. 9 miesięcy po zabiegu błona śluzowa ma normalny wygląd, bez cech stanu zapalnego i bez obnażenia kości.

Przypadek 2
68-letnia kobieta została przyjęta do prywatnej kliniki stomatologicznej w październiku 2009 roku, skarżąc się na uczucie zimna w okolicy lewego drugiego przedtrzonowca żuchwy. Analiza historii choroby ujawniła, że chora z powodu RZS od 2003 roku zażywa 2,5 mg metotreksatu sześć razy w tygodniu i 70 mg Fosamaksu® (alendronian sodu) raz w tygodniu. Ponadto w ciągu minionych 20 lat przyjmowała również steroidy. Pacjentka nie otrzymywała radioterapii, nie przebyła zakażeń ani urazów okolicy szczękowo-twarzowej, natomiast paliła papierosy. W badaniu klinicznym stwierdzono oddzielenie się brzegu dziąsła lewego drugiego przedtrzonowca żuchwy (fot. 6a) ze zwiększoną głębokością kieszonki (fot. 6b), z lekkim rozchwianiem zęba, bez bólu, wycieku ropnego czy obnażenia kości. W obrazie radiologicznym widoczna była utrata kości z cechami osteosklerozy wokół wspomnianego zęba (fot. 7a). Chorej zalecono płukanie ust płynem z 0,12-proc. chlorheksydyną, po konsultacji z internistą odstawiono alendronian. Ponadto zlecono oznaczenie w surowicy C-końcowego telopeptydu kolagenu typu I (CTX) w celu oceny stanu reabsorpcji kości, które dało wynik 33 pg/ml.

2 tygodnie później w badaniu klinicznym stwierdzono obnażenie kości od strony przedsionkowej lewego drugiego przedtrzonowca żuchwy i od strony dystalno-językowej bezzębnego wyrostka zębodołowego (sąsiedni ząb trzonowy usunięto ok. 10 lat wcześniej); kość otoczona była tkanką miękką z cechami stanu zapalnego, bez ropienia i bólu (fot. 8). Zmiana bardzo szybko postępowała i już kilka dni później pacjentka zaczęła uskarżać się na ból i rozchwianie zęba. Zaobserwowano wówczas martwicę kości z owrzodzeniem błony śluzowej obejmującym również część śluzówki policzka (fot. 9a). Radiologicznie stwierdzono cechy utraty kości wokół zęba 35 (fot. 7b), potwierdzone również w tomografii komputerowej, która wykazała obszar osteolizy wokół zęba 35 z nasiloną osteosklerozą (fot. 10). Na podstawie tych obserwacji ustalono rozpoznanie BRONJ.

Postępowanie obejmowało ekstrakcję zęba i oczyszczenie kości w znieczuleniu miejscowym (fot. 9b i c), płukanie ust płynem z chlorheksydyną oraz antybiotykoterapię amoksycyliną z kwasem klawulanowym 500 mg trzy razy dziennie. W ciągu 14 dni zaobserwowano pojawienie się tkanki ziarninowej bez cech zapalenia/zakażenia (fot. 11a). Po 2 miesiącach oczyszczona kość została pokryta prawidłową błoną śluzową (fot. 11b), a chora nie odczuwała dolegliwości bólowych.

Fot. 11. Obraz kliniczny zmian po 2 miesiącach leczenia. A) Po 14 dniach od zabiegu widoczne tworzenie się ziarniny. B) 2 miesiące później cały obszar objęty uprzednio zmianami pokryty jest prawidłową błoną śluzową.

Dyskusja
Reumatoidalne zapalenie stawów jest ogólnoustrojową chorobą autoimmunologiczną, charakteryzującą się postępującą destrukcją stawów i rozmaitymi objawami układowymi wynikającymi z przewlekłego zapalenia [3], która jest uważana za czynnik ryzyka rozwoju BRONJ [1, 2]. Choć metodami naukowymi nie wykazano związku między BRONJ a RZS, należy rozważyć niektóre istotne czynniki, mogące łączyć te choroby. Należą do nich zmiany zapalne oraz leki przepisywane chorym, w tym steroidy i środki immunosupresyjne, takie jak metotreksat [4], które wydają się odgrywać istotną rolę w rozwoju BRONJ. Rola steroidów i metotreksatu w patogenezie BRONJ wciąż pozostaje nie w pełni jasna. Główne teorie dotyczące mechanizmu rozwoju tej choroby rozważają jako możliwe czynniki przyczynowe BRONJ zahamowanie przebudowy kości, hamowanie angiogenezy przez bisfosfoniany oraz zakażenie [5]; jednakże żadna z tych teorii nie została w pełni zaakceptowana.

Hipotetyczne czynniki powiązane z BRONJ obejmują zwiększoną supresję obrotu kostnego i angiogenezy kości szczęk, co ma wynikać ze skojarzenia bisfosfonianów i steroidów, które również hamują przebudowę kości [6] i angiogenezę [7]. Ponadto immunosupresyjne działanie steroidów i metotreksatu [8] może uczynić pacjentów bardziej podatnymi na zakażenia.
W publikowanej dyskusji przytoczymy fakty zarówno na poparcie, jak i przeciwko temu hipotetycznemu związkowi, szczególnie w odniesieniu do steroidoterapii. Po pierwsze, choć duża liczba pacjentów z RZS, u których rozwija się BRONJ, ma w wywiadzie zażywanie steroidów i metotreksatu [4, 9-12] (jak w przypadku 2), choroba ta występuje również u chorych na RZS nieotrzymujących tych leków [9, 13, 14] (jak w przypadku 1). Po drugie, dobrze wiadomo, że steroidy mogą wywoływać martwicę kości, która jednak różni się od BRONJ, gdyż dotyczy w przeważającej mierze kości długich i prawie nigdy nie powoduje obnażenia kości [15]. Ostatecznie zaproponowano, by związek bisfosfonianów i steroidów z BRONJ przebadać na modelach zwierzęcych [16].

Najnowsze trendy terapeutyczne spowodowały, że bisfosfoniany znalazły się wśród leków najczęściej przepisywanych przez reumatologów [17], głównie wskutek wysokiej skuteczności zabezpieczenia przed uogólnioną utratą masy kostnej [18]. Z tego też powodu pacjenci z RZS otrzymywali również bisfosfoniany dla zapobieżenia lub leczenia osteoporozy, która z kilku powodów często towarzyszy tej chorobie. Powody te to: występowanie RZS zwłaszcza u kobiet w wieku pomenopauzalnym, które równocześnie są główną grupą ryzyka osteoporozy; częste wykorzystywanie steroidoterapii w leczeniu RZS; ograniczenie aktywności fizycznej z powodu choroby; utrata masy kostnej indukowana mechanizmami zapalnymi, takimi jak ogólnoustrojowy wzrost stężenia cytokin [19]. Toteż rozsądnie jest założyć, że w następstwie długoterminowego stosowania bisfosfonianów częstość występowania BRONJ będzie większa.

Jeśli chodzi o związek pomiędzy procesem zapalnym a BRONJ, dobrze wiadomo, że w RZS zapaleniem objęte bywają również narządy i tkanki pozastawowe [20]. Biorąc pod uwagę, że choroba ta charakteryzuje się stałym utrzymywaniem się wysokich stężeń cytokin prozapalnych [21] i nagromadzeniem komórek zapalnych [20], czynnikiem wiążącym może być hipoteza Lesclous i wsp. [22], że BRONJ wykazuje związek z zapaleniem i że kliniczna rozległość zmian jest powiązana z liczebnością komórek zapalnych.

W przypadkach opisywanych w piśmiennictwie osoby z RZS, u których rozwija się BRONJ podczas doustnego stosowania bisfosfonianów, są zazwyczaj kobietami w wieku ponad 60 lat, zażywającymi alendronian dłużej niż 3 lata. Najpospolitszą lokalizacją BRONJ jest u nich żuchwa. Przypadki opisane w publikowanej pracy są zgodne z tym profilem z jedynym wyjątkiem – pacjentka z przypadku 1
ma poniżej 60 lat. Pazianas i wsp. [23] poczynili interesującą obserwację, że te cechy pokrywają się z charakterystyką pacjentów niechorujących na RZS, u których rozwija się BRONJ.

Większość przypadków BRONJ, czy to u pacjentów z RZS, czy bez tego schorzenia, indukowanych jest inwazyjnymi zabiegami stomatologicznymi, jak ekstrakcja lub wszczepienie implantów. Jednak trafiają się i przypadki spontaniczne [1, 10,12], jak opisane w tej pracy. Tak czy inaczej, należy omówić pewne kwestie. W przypadku 1, mimo że nie znaleziono żadnego ewidentnego czynnika wyzwalającego, bodźcem spustowym mógł być uraz [24]. Do rozwinięcia się BRONJ mogło przyczynić się ewentualne przeciążenie okluzyjne protezy zębowej, jako że objawy bólowe pojawiły się wkrótce po jej wymianie.

Inny znaczący czynnik widzimy w przypadku 2. Choć u pacjentki nie przeprowadzono zabiegów stomatologicznych, to zdiagnozowano u niej chorobę przyzębia. Niektórzy autorzy sądzą, że choroba przyzębia może stanowić czynnik wyzwalający [25], gdyż może zwiększać potencjalną ilość uwolnionych bisfosfonianów. Jednak teoria ta jest wciąż kontrowersyjna [26]. Interesujące jest, że u osób z reumatoidalnym zapaleniem stawów o wiele bardziej prawdopodobne jest rozwinięcie się umiarkowanej/ciężkiej choroby przyzębia niż u ich zdrowych rówieśników [27]. Ten kliniczny związek między dwiema chorobami może wynikać ze wspólnych mechanizmów patologicznych, leżących u podłoża zapalenia przyzębia i reumatoidalnego zapalenia stawów [28].

Główne objawy kliniczne BRONJ u pacjentów z RZS obejmują: obnażenie kości, obrzęk, ból i wyciek ropny [9-11, 13, 29, 30]. Reprezentują one drugie stadium choroby wg opisu Ruggiero i wsp. [26], wskazując tym samym, że na ogół nie zwraca się szczególnej uwagi na wcześniejsze jej stadium, w którym występują niespecyficzne objawy bez cech obnażenia kości. W przypadku 2 zmiana postępowała bardzo szybko, budząc znaczny niepokój, bowiem w zaawansowanym stadium BRONJ mogą również mieć miejsce parestezje, tworzenie się przetok oraz złamania patologiczne [9], które to objawy występują częściej w grupie pacjentów onkologicznych [29].

Według Ruggiero i wsp. [26] jednym z kryteriów rozpoznania BRONJ jest obecność obnażonej kości w regionie szczękowo-twarzowym, utrzymująca się przez ponad 8 tygodni. Pomimo że u większości pacjentów z RZS występuje jakiś rodzaj obnażenia kości, powyższa definicja BRONJ została zrewidowana z uwagi na pewne sprzeczne obserwacje. Po pierwsze, nawet zaawansowane przypadki mogą przebiegać bez obnażenia kości w jamie ustnej [1]. Po drugie, niewiele wiadomo o wczesnych cechach klinicznych i ich progresji w kierunku rzeczywistej BRONJ [9]. Dobrze ilustruje to przypadek 2, ukazujący pełną ewolucję zmiany w BRONJ, gdzie można było zidentyfikować wczesną martwicę tkanek miękkich i zwiększoną głębokość kieszonek, które postępowały w kierunku obnażenia kości. Kolejnym problemem w takim przypadku jest fakt, że odróżnienie wczesnych stadiów BRONJ od innych schorzeń, takich jak zlokalizowane zaostrzenie przewlekłego zapalenia przyzębia, może być trudne [13].
Odpowiednie postępowanie u pacjentów z BRONJ pozostaje niezdefiniowane, nie powstał dotychczas żaden ogólnie przyjęty protokół leczenia. Choć niektórzy podają, że zabiegi chirurgiczne dają lepsze wyniki u chorych nieonkologicznych [29], Marx i wsp. [25] twierdzą, że nie są one skuteczne u pacjentów z BRONJ i że prowadzą do dalszego obnażenia kości, nasilając objawy i stwarzając większe ryzyko złamań patologicznych. Wobec tego w leczeniu wskazana jest raczej długotrwała antybiotykoterapia i 0,12-proc. chlorheksydyna. Piśmiennictwo wskazuje, że tego typu leczenie pacjentów z RZS wraz z odstawieniem leków stosowanych z powodu RZS daje w większości pozytywne wyniki, w tym całkowite wygojenie zmian [10, 12, 14]. Natomiast piśmiennictwo opisujące leczenie chirurgiczne prezentuje wyniki rozbieżne, zarówno pozytywne [1, 30], jak i złe [9, 4, 24]. W przypadkach opisanych w tej pracy zdecydowano się na leczenie chirurgiczne, co dało doskonałe wyniki.

Ocena ryzyka BRONJ u pacjentów zażywających bisfosfoniany stanowi pewne wyzwanie. Marx i wsp. (2007) podają, że jako wskaźnik ryzyka BRONJ można wykorzystać oznaczenie w surowicy C-końcowego telopeptydu kolagenu typu I (CTX), sugerując, że wartości poniżej 100 pg/ml reprezentują ryzyko wysokie, zaś wyższe niż 150 pg/ml – niskie. W naszej pracy opisujemy zarówno wartość prawidłową (250 pg/ml w przypadku 1), jak i nieprawidłową (33 pg/ml w przypadku 2). Jednakże gdyby użyć skali zaprojektowanej przez Lehrera i wsp. (2008), wynik oznaczenia CTX w przypadku 2 byłby również prawidłowy, jako że za zakres normy w tej skali uważa się wartości od 32 do 580 pg/ml. Ponadto u pacjentów z BRONJ nadal zażywających bisfosfoniany można również stwierdzić prawidłowe wartości markerów kostnych w surowicy [31]. Powinniśmy także zauważyć, że u pacjentki 1 oznaczenie wykonano po 4 miesiącach od leczenia chirurgicznego i zaprzestania stosowania bisfosfonianów, co mogło przyczynić się do uzyskania prawidłowej wartości, ponieważ po odstawieniu leków z tej grupy stężenie CTX stopniowo powraca do normy [10, 31].

Zdajemy sobie sprawę z ograniczeń naszej pracy, wynikających z faktu, że prezentuje ona tylko dwa przypadki BRONJ u pacjentów z RZS. Dlatego też nie jesteśmy w stanie zweryfikować żadnej hipotezy, która by mogła wskazać niewątpliwy związek pomiędzy RZS a BRONJ. By móc stworzyć jakieś podstawy naukowe dla tej hipotezy, należałoby przeprowadzić więcej badań z rygorystycznymi kryteriami rozpoznania schorzenia oraz z odpowiednią dokumentacją czynników ryzyka i możliwych czynników modyfikujących.

Niemniej jednak publikowana praca stanowi przyczynek do podkreślenia potrzeby zmian w praktyce klinicznej czy też diagnostycznym i prognostycznym podejściu do BRONJ. Biorąc pod uwagę, że bisfosfoniany należą do leków najczęściej przepisywanych przez reumatologów [17], jak również brak dostatecznej świadomości tej choroby wśród reumatologów w wielu krajach, należy spodziewać się zwiększonej zapadalności na BRONJ pacjentów leczonych z powodu RZS. Wskazuje to również na oczywistą konieczność udoskonalenia systemów czujności epidemiologicznej jednostek publicznej służby zdrowia oraz poprawy koordynacji inicjatyw nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii.

Wnioski
Mimo że pewne cechy wydają się łączyć RZS z występowaniem BRONJ i sugerować, że schorzenie to wywiera efekt synergistyczny, należałoby przeprowadzić więcej badań dla stworzenia podstaw naukowych dla tej hipotezy. Ponadto większość pacjentów z RZS i BRONJ zostaje zdiagnozowanych dopiero w stadium 2, co sygnalizuje, że reumatolodzy muszą być poinformowani o potencjalnym ryzyku rozwoju BRONJ u ich pacjentów i współpracować ze stomatologami w zakresie zapobiegania i wczesnego wykrywania zmian.

Zgoda pacjentów
Od obu pacjentek uzyskano pisemną poinformowaną zgodę na opublikowanie opisów przypadków i wszelkich związanych z nimi obrazów. Kopię formularza zgody zdeponowano u redaktora naczelnego czasopisma.

Konflikt interesów
Wszyscy autorzy oświadczają, że nie zachodzi żaden konflikt interesów.

Wkład autorów
N.C.N. przeprowadził jeden z zabiegów, dokonał analizy historii chorób i danych pacjentek oraz zaprojektował opisy przypadków. A.S.B., L.C.S. i R.A.C.M. brali udział w sporządzaniu szkicu pracy; A.S.B. pomagała w jej pisaniu, a pozostali dwoje dokonali krytycznej analizy tekstu. E.M.J. wykonał jeden z zabiegów i sprawdził tekst. Wszyscy autorzy przeczytali i zatwierdzili wersję ostateczną.

Informacja o autorach
N.C.N. jest uczestnikiem studium doktoranckiego z zakresu implantologii na Wydziale Stomatologii Uniwersytetu Stanowego Sao Paulo w Araraquarze. A.S.B. jest uczestnikiem studium doktoranckiego z zakresu periodontologii na Wydziale Stomatologii Uniwersytetu Stanowego Sao Paulo w Araraquarze. L.C.S. jest profesorem i kierownikiem Zakładu Patologii w Katedrze Fizjologii i Patologii Wydziału Stomatologii Uniwersytetu Stanowego Sao Paulo w Araraquarze. E.M.J. i R.A.C.M. są profesorami i kierownikami Zakładu Periodontologii w Katedrze Diagnostyki i Terapii Wydziału Stomatologii Uniwersytetu Stanowego Sao Paulo w Araraquarze.

Tłumaczenie
lek. med. Dorota Tukaj
„Head & Face Medicine” 2011, 7:7.

Piśmiennictwo:

1.     Park W., Kim N.K., Kim M.Y. et al.: Osteonecrosis of the jaw induced by oral administration of bisphosphonates in Asian population: five cases. „Osteoporos Int” 2010, 21: 527-33.
2.     Malden N., Beltes C., Lopes V.: Dental extractions and bisphosphonates: the assessment, consent and management, a proposed algorithm. „Br Dent J” 2009, 206:93-8.
3.     Alamanos Y., Drosos A.A.: Epidemiology of adult rheumatoid arthritis. „Autoimmun Rev” 2005, 4: 130-6.
4.     Santos C., Alegre C.: Osteonecrosis maxilar, bifosfonatos y artritis reumatoide. „Med Clin” 2008, 130: 37.
5.     Allen M.R., Burr D.B.: The pathogenesis of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: so many hypotheses, so few data. „J Oral Maxillofac Surg” 2009, 67:61-70.
6.     Patschan D., Loddenkemper K., Buttgereit F.: Molecular mechanisms of glucocorticoid induced osteoporosis. „Bone” 2001, 29:498-505.
7.     Greenberger S., Boscolo E., Adini I. et al.: Corticosteroid suppression of VEGF-A in infantile hemangioma-derived stem cells. „N Engl J Med” 2010, 362: 1005-13.
8.     Jain A., Witbreuk M., Ball C., Nanchahal J.: Influence of steroids and methotrexate on wound complications after elective rheumatoid hand and wrist surgery.
„J Hand Surg Am” 2002, 27: 449-55.
9.     Yarom N., Yahalom R., Shoshani Y. et al.: Osteonecrosis of the jaw induced by orally administered bisphosphonates: incidence, clinical features, predisposing factors and treatment outcome. „Osteoporos Int” 2007, 18:1363-70.
10.     Marx R.E., Cillo J.E. Jr, Ulloa J.J.: Oral bisphosphonate-induced osteonecrosis: risk factors, prediction of risk using serum CTX testing, prevention, and treatment.
„J Oral Maxillofac Surg” 2007, 65:2397-410.
11.     Barros S.Y.: Is your knowledge up-to-date? Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw. „Int J Dent Hyg” 2008, 6:376-7.
12.     Junquera L., Gallego L., Cuesta P. et al.: Clinical experiences with bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws: analysis of 21 cases. „Am J Otolaryngol” 2009, 30:390-5.
13.     Elad S., Gomori M.J., Ben-Ami N. et al.: Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: clinical correlations with computerized tomography presentation. „Clin Oral Investig” 2010, 14:43-50.
14.     Lo J.C., O’Ryan F.S., Gordon N.P. et al.: Prevalence of osteonecrosis of the jaw in patients with oral bisphosphonate exposure. „J Oral Maxillofac Surg” 2010, 68: 243-53.
15.     Zigic T.M., Marcous C., Hungerford D.S.: Corticosteroid therapy associated with ischemic necrosis of bone in systemic lupus erythematosis. „Am J Med” 1985, 79:596-604.
16.     Sonis S.T., Watkins B.A., Lyng G.D. et al.: Bone changes in the jaws of rats treated with zoledronic acid and dexamethasone before dental extractions mimic bisphosphonate-related osteonecrosis in cancer patients. „Oral Oncol” 2009, 45:164-72.
17.     Yip R.M.L.: Bisphosphonates and Osteonecrosis of the Jaw. „Hong Kong Bull Rheum Dis” 2008, 8:19-25.
18.     Breuil V., Euller-Ziegler L.: Bisphosphonate therapy in rheumatoid arthritis. „Joint Bone Spine” 2006, 73:349-54.
19.     Joffe I., Epstein S.: Osteoporosis associated with rheumatoid arthritis: Pathogenesis and management. „Seminars in Arthritis and Rheumatism” 1991, 20:256-272.
20.     Bartold P.M., Marshall R.I., Haynes D.R.: Periodontitis and rheumatoid arthritis: a review. „J Periodontol” 2005, 76:2066-74.
21.     Snyderman R., McCarty G.A.: Analogous mechanisms of tissue destruction in rheumatoid arthritis and periodontal disease. [In:] „Host-Parasite Interaction in Periodontal Disease. Volume 1”. 1st edition. Edited by Genco R.J., Mergenhagen S.E. Washington, DC: American Society for Microbiology; 1982: 354-362.
22.     Lesclous P., Abi Najm S., Carrel J.P. et al.: Bisphosphonate associated osteonecrosis of the jaw: a key role of inflammation? „Bone” 2009, 45:843-52.
23.     Pazianas M., Miller P., Blumentals W.A. et al.: A review of the literature on osteonecrosis of the jaw in patients with osteoporosis treated with oral bisphosphonates: prevalence, risk factors, and clinical characteristics. „Clin Ther” 2007, 29:1548-58.
24.     Sedghizadeh P.P., Stanley K., Caligiuri M. et al.: Oral bisphosphonate use and the prevalence of osteonecrosis of the jaw: an institutional inquiry. „J Am Dent Assoc” 2009, 140:61-6.
25.     Marx R.E., Sawatari Y., Fortin M., Broumand V.:
Bisphosphonate-induced exposed bone (osteonecrosis/osteopetrosis) of the jaws: risk factors, recognition, prevention, and treatment. „J Oral Maxillofac Surg” 2005, 63: 1567-75.
26.     Ruggiero S.L., Dodson T.B., Assael L.A. et al.: American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons. „J Oral Maxillofac Surg” 2009, 67: 2-12.
27.     Mercado F., Marshall R.I., Klestov A.C., Bartold P.M.: Is there a relationship between rheumatoid arthritis and periodontal disease? „J Clin Periodontol” 2000, 27: 267-72.
28.     Modi D.K., Chopra V.S., Bhau U.: Rheumatoid arthritis and periodontitis: biological links and the emergence of dual purpose therapies. „Indian J Dent Res” 2009, 20: 86-90.
29.     Favia G., Pilolli G.P., Maiorano E.: Osteonecrosis of the jaw correlated to bisphosphonate therapy in non-oncologic patients: clinicopathological features of
24 patients. „J Rheumatol” 2009, 36: 2780-7.
30.     Malden N.J., Pai A.Y.: Oral bisphosphonate associated osteonecrosis of the jaws: three case reports. „Br Dent J”
2007, 203:93-7.
31.     Kunchur R., Need A., Hughes T., Goss A.: Clinical investigation of C-terminal cross linking telopeptide test in prevention and management of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws. „J Oral Maxillofac Surg” 2009, 67:1167-73.

Oral bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws in rheumatoid arthritis patients – a critical discussion and two case reports

Autorzy:

Nicolau Conte-Neto, Alliny S. Bastos, Rosemary A.C. Marcantonio, Elcio Marcantonio
Zakład Periodontologii, Katedra Diagnostyki i Terapii, Wydział Stomatologii Uniwersytetu Stanowego
Sao Paulo w Araraquarze (Brazylia)
Luis C. Spolidorio
Zakład Patologii, Katedra Fizjologii i Patologii, Wydział Stomatologii Uniwersytetu Stanowego
Sao Paulo w Araraquarze (Brazylia)

Streszczenie:
Martwica kości szczęk związana ze stosowaniem bisfosfonianów (bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw, BRONJ; w dalszej części tekstu dla oszczędności miejsca będziemy używać tego anglojęzycznego akronimu – przyp. red.) to stan charakteryzujący się obecnością obnażonej kości w regionie szczękowo-twarzowym. Jej patogeneza pozostaje wciąż niewyjaśniona, może jednak mieć powiązania z czynnikami ryzyka takimi jak reumatoidalne zapalenie stawów (RZS). Publikowana praca zawiera opis dwóch dotychczas niepublikowanych przypadków BRONJ u chorych na RZS i przegląd piśmiennictwa zawierającego podobne opisy kliniczne w celu sformułowania najważniejszych kwestii dotyczących tych pacjentów, w tym cech demograficznych i stosowanych metod leczenia.

Summary:
Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw (BRONJ) is a clinical condition characterized by the presence of exposed bone in the maxillofacial region. Its pathogenesis is still undetermined, but may be associated with risk factors such as rheumatoid arthritis (RA). The aim of this paper is to report two unpublished cases of BRONJ in patients with RA and to conduct a literature review of similar clinical cases with a view to describe the main issues concerning these patients, including demographic characteristics and therapeutic approaches applied.